除了家人，米開朗基羅還擁有不少著名且高貴的朋友。儘管他脾氣暴躁，但是如果將他想像成像貝多芬那樣的多瑙河農民，就大錯特錯了。米開朗基羅是意大利的一個貴族，具備較高的文化素養，而且又出身名門。從他少年時在聖馬可花園與羅內·梅迪契一起玩耍時起，他便同意大利最高貴的伯爵、親王、主教，以及作家、藝術家[其實，在藝術界，他的朋友並不多。到了晚年有許多信徒追隨著他。而他對一些藝術家並沒有好感，與達·芬奇、佩魯吉諾、佛朗奇亞、拉斐爾、聖·伽略的關係也不好。因為他對自己的藝術過於執著，所以他不會像愛自己的藝術那樣去愛別人的藝術，因為真誠，所以不會假裝愛其他原本不愛的東西。
]過往甚密。他常與詩人弗朗切斯科·貝爾尼[他們常常交換充滿友誼、戲謔的詩作。貝爾尼高度評價米開朗基羅，稱他為「第二個柏拉圖」，而他對別的詩人，會說：「還是安靜點吧，你們這些音韻的工具，你們說的只是字詞，但都是他言之物。」
]切磋文學；同貝納代托·韋爾奇書信往來；他同盧伊吉·德·裡奇奧、多納托·傑羅蒂亞共同作詩唱和。人們收集他的談話，收集他對藝術的深刻獨到見解，還包括無人能與之相比的，他對但丁的理解和看法。
有一位羅馬貴夫人[此處指的是阿爾讓蒂娜·馬拉斯皮納夫人。
]曾這樣寫道：當他願意的時候，他是「一位溫文爾雅、有風度有魅力的紳士，在歐洲，幾乎見不到能與之相提並論的人」。在傑羅蒂亞和弗朗西斯科·特·奧蘭達的談話錄中，也講到了米開朗基羅的彬彬有禮以及一些交際習慣。在他寫給親王們的一些信件中，我們甚至可以看出，假如他願意投身政治，成為政府一員的話，他定會是一個完美無缺的官員。任何社交場所都始終向他敞開大門，只是他自己常常與之保持距離。只要他想過一種風光的生活，那麼一切都不是問題。
對於意大利來說，他是天才的化身。在其藝術生涯的後期，他已經成為了偉大的文藝復興的最終倖存者，他反映著文藝復興的偉大——獨自一人代表了整整一個世紀的榮光。這不僅是藝術家們所認同的，就連親王們也認為他是個超越凡人的神聖之人[克蒂維在《米開朗基羅傳》中這樣寫道：「自上帝賜福於我的那一刻，我不僅看到了獨一無二的雕刻家、藝術家——米開朗基羅，而且還親耳聽到了他的談話，感受他的真誠和信念，出於對這份恩惠的感激，我開始收集他生命中所有值得稱讚的東西，以便其他人可以以這樣偉大的人物為榜樣。」
]，在他的威望面前俯首致意。法國弗朗斯瓦爾一世和卡特琳娜·梅迪契都曾向他表示過敬意。科斯梅·德·梅迪契還想委任他做元老院的議員。當米開朗基羅來到羅馬時，科斯梅對他以禮相待，讓他坐在自己旁邊，並與他親切交談。科斯梅之子——紅衣教主堂·弗朗切斯科·德·梅迪契，在接見米開朗基羅時，將自己的主教帽脫下拿在手裡，「對這位曠世奇才表示出了無限的敬意」。人們對「他崇高的道德」的尊敬，同對他的天才一樣。晚年時，他所享有的榮光可以和歌德或雨果相媲美。但他屬於另一類人物，他既沒有像歌德那樣對名望有一種渴望，也沒有雨果那份對資產階級的尊敬——面對世事、現存秩序，他以追求自由為原則。所以他蔑視榮耀，蔑視上流社會；但就他的工作——為教皇效勞，「那只是迫於無奈」。他從不掩飾自己對人對事的態度，「他甚至連教皇都覺得討厭。無論是教皇同他說話，或派人去找他，都會令他惱怒」，而且，「他還全然不顧他們的命令，一旦高興，就會抗旨不遵。」
「天性如此的米開朗基羅，在從小所受的教育的影響下，更加厭惡繁文縟節，蔑視虛偽，而每當這時，你沒有理由干涉他想怎樣生活就怎樣生活。假如他對你沒有所求，也不想涉足於你的圈子，那麼你又為何去干擾他呢？為什麼要讓他屈於這些無聊的事情，把他硬拉入這個社會中來呢？此人並不屬於什麼高人，他所想的只是自己的才華，而不願媚俗。」
因此，他同社會之間僅保持著最基本的聯繫，或者說是純粹的思想方面的關係。他不讓其他人涉及自己的隱私，而與他接觸最多的數位教皇、親王、文人和藝術家們，在他的生活中也並沒有佔據什麼位置。即使對其中一小部分人懷有真正意義上的好感，他們之間也極少有長久的友情。他愛他的朋友們，對他們也非常慷慨，可是他的壞脾氣、他的傲岸、他的多疑，常常使他將自己最要好的朋友變為死敵。曾經有一天，他寫下了一封漂亮而悲傷的信：
「可憐的忘恩負義之人，天生如此，假如你在他處於危難之中時幫助他，那麼他就會說，他早在很久前就曾這樣幫助過你。假如你給他一份工作做，以表示關心，他就會武斷地認為你是不得已而為之，是因為你對這項工作一竅不通。對於他所得到的恩惠，他都認為是施恩者不得不這樣做。而如果他受到的恩惠十分明顯，無法否認的話，他便在一旁久久地等待，等到施恩者犯下一個明顯的錯誤時，他就又找到機會和借口說他的壞話，不必再感激他了。——人們都是這樣對待我的。然而，沒有一個藝術家在有求於我時，我不真心實意地有求必應的。然而，到後來，他們竟借口我脾氣古怪，或者說我患了癲狂症，在外面大講我的壞話。假如我真的患了瘋病，那傷害的也只是我自己呀！他們竟如此對待我：好心沒有好報。」
在家裡，米開朗基羅倒是有幾個比較忠實的助手，但大多數都是平庸無能者。有人曾懷疑他是故意挑了些平庸之輩，好把他們當馴服的工具，而非合作者。不管怎麼說，這倒也言之成理。但是，克蒂維說：
「許多人都說他不願意培養助手，這種說法是錯誤的。實際情況恰恰相反，他很願意教他們一些東西。但不幸的是，他所教的人不是無能之輩，都是有能力沒恆心的人。他們剛學了幾個月，就不知天高地厚，自大狂妄，以大師自居。」
毋庸置疑，他對於助手的第一個要求就是絕對服從。對於那些桀驁不馴的人，他不留任何情面，但面對謙虛忠誠的徒弟時，則表現出寬容與大度。懶散的烏亞巴耶「不願好好幹」，而且總是振振有詞：他一干，就會笨手笨腳地把密涅瓦教堂的《基督》弄壞，無法修復。有一次，烏亞巴耶病了，米開朗基羅給予慈父般的照料，他還稱米開朗基羅「是最好的父親，像親人一般」。[米開朗基羅甚至對烏亞巴耶手上的一個小傷口都十分在意。
]他將彼特羅·迪·賈諾托「看作自己的兒子」。當西爾維奧·迪·喬凡尼·切帕雷洛從他那兒出去，替埃爾特裡·多里亞幹活後，總覺得心裡過意不去，請求米開朗基羅重新收留他。安德尼爾·米尼的感人故事，是米開朗基羅對助手寬宏大度的典範。根據萬塞裡耳的記述，在米開朗基羅的徒弟中，米尼「是有毅力卻不太聰明的一個」。後來他愛上了佛羅倫薩一家窮寡婦的女兒。米開朗基羅便依照其父母的意思要他離開佛羅倫薩。
安德尼爾想去法國。米開朗基羅送給他許多禮物，也就是他的作品：所有的素描和紙樣、《勒達》[ 《勒達》，即《天鵝父愛勒達》，原本是應費拉拉大公的要求創作的，但因費拉拉駐佛羅倫薩大使對他不敬，致使米開朗基羅沒有交給他。
]，以及為作此畫所作的全部模型，其中還包括蠟制的和陶制的。安德尼爾帶著米開朗基羅饋贈的大禮包走了。但是，打擊米開朗基羅的計劃的厄運，竟變本加厲地降落到他這個卑微的朋友身上。安德尼爾來到巴黎，想把《勒達》獻給弗朗斯瓦爾一世國王，可國王當時並不在巴黎，於是，他便把《勒達》存放在一位意大利朋友朱麗安諾·博納科爾西那裡了，之後便到他居住的里昂去了。幾個月後，當他再次回到巴黎時，《勒達》已經不見了：博納科爾西早已把它賣給了弗朗斯瓦爾一世國王，錢也都全部歸他了。安德尼爾簡直要氣瘋了。沒有經濟來源，又無力自衛，只有孤零零地流落在異國城市中。最終在1533年年底，因憂傷逝世。
在米開朗基羅的所有助手中，他最喜歡，也因他的愛護而名垂青史的只一個，就是弗朗切斯科·德·阿馬多雷，綽號烏爾比諾。自1530年起，他便成為米開朗基羅的助手，在米開朗基羅的指導下，參與了尤利烏斯二世陵寢的修建工作，而且米開朗基羅對這個助手的前途十分關心。
「假如有一天我死了，你怎麼辦？」米開朗基羅問他。
「那我將為另一個人工作。」烏爾比諾回答。
「噢，你真是個可憐蟲！」米開朗基羅說，「我很想把你從苦海中拉上來。」
於是，他爽快地拿出兩千埃居給他：出手如此大方，可與皇帝和教皇相比擬。（據萬塞裡耳記述）
但命運安排烏爾比諾先於他離開人世。他死後的第二天，米開朗基羅就給他的侄子寫信，說：
「烏爾比諾昨天下午四點離開了我們。他的死讓我無比悲痛，我的心猶如刀絞。如果我能同他一起死去反倒會好受些。我太喜歡他了，而他也應該得到我的愛。烏爾比諾是一個光明磊落、忠貞不貳、品德高尚的人。他的死讓我覺得自己已經無法再活下去了，讓我心緒永難平靜。」
米開朗基羅的痛苦真是難以言表。三個月後，在他寫給萬塞裡耳的那封著名的信中，更加流露出他那悲傷的心情：
「親愛的喬治安先生，我的朋友，現在我已無心提筆寫信，但為了給你回信，我就簡單寫幾句吧。正如您所知，烏爾比諾去世了。這對我來說，是一個無比殘酷的痛，但同時也是上帝給予我的一大恩澤。我之所以稱之為恩澤，是因為他在世時，帶給我無限活下去的信心，而他的死，也教會我不必憂心忡忡地害怕死亡，而是要以平靜的心企盼著死去。他陪伴我走過二十六個春夏秋冬，我始終認為他是個忠實可靠的人。我帶他致富，並指望他能給我養老送終，遺憾的是他走了；現在我別無指望，只能期盼在天國與他團聚。賜予他幸福之死的上帝明顯表示出只有天國才是他的歸宿。然而對他來說，比死更痛苦的事情，就是把我留在了這個充滿欺騙的現實世界，讓我獨自置身於無盡的煩惱、不安之中。我的大部分已隨他而去，留下的只有無窮無盡的苦難。」
在極大的悲痛中，米開朗基羅請求他的侄子到羅馬來看望他。里昂那多和妻子卡桑德拉對他的悲痛感到惴惴不安，便連忙趕了過來。當他們看到米開朗基羅時，發現他極其虛弱不堪。烏爾比諾臨死前，將自己的兒子們托付給他，其中一個孩子的名字就叫「米開朗基羅」，是他的義子。而他也從托孤的這項重任中汲取到了一種新的力量。
米開朗基羅還結交了一些特殊的朋友。由於生性執拗的性格，使他總是以一種逆反心理來應對社會上的種種限制，因此他喜歡同一些頭腦簡單的人交朋友。這些人常常有出人意料的舉動，而且不拘小節，與一般人不一樣。在他的這些朋友中，有一個叫托波利諾的人，是卡拉雷的石匠。「他曾幻想自己是一位出類拔萃的雕塑家，所以他會往每艘載滿大理石開往羅馬的船上，塞進自己雕刻的三四件小雕像。這令米開朗基羅捧腹大笑。」還有一個朋友，名叫梅尼蓋拉，是瓦爾達諾的畫家。此人「不時地跑到米開朗基羅那兒，請求他為自己畫一張聖洛克或聖安東尼的肖像，然後他自己著色，賣給當地的農民。然而，對於連國王們都難得其畫的米開朗基羅來說，他竟會扔下手頭的活，按照梅尼蓋拉的要求，為他作畫。其中有一幅作品可謂是上乘之作——《基督受難圖》」。