除了聖彼得大教堂這件大作之外，其他的建築項目也都佔滿了他的晚年時光，諸如朱庇特神殿、聖瑪麗亞·德利·安吉利教堂、佛羅倫薩的聖·洛朗教堂的樓梯、皮亞門，以及像其他計劃一樣流產了的大計劃——聖喬凡尼教堂。
佛羅倫薩人曾懇求他在羅馬建造一座本邦的教堂，科斯梅公爵還為此事親筆寫了一封恭維他的信。由於懷著對佛羅倫薩的熱愛以及一種年輕人的激情，米開朗基羅接受了這項工程。他對同胞們說：「如果你們能夠按照我的圖紙施工的話，那麼無論羅馬人還是希臘人也會在你們面前黯然無色。」據萬塞裡耳說，這種話，他以前或之後都沒說過，因為他一向都很謙虛。佛羅倫薩人完全接受了他的反感，未作絲毫改動。在他的指揮下，他的一位朋友，蒂貝廖·卡爾卡尼做出了教堂的一個木質模型。萬塞裡耳說：「這是件極其罕見的藝術作品，無論在美的方面，還是整體的富麗堂皇和風格各異方面，都是人們從未見過的教堂。工程開工了，花費了五千埃居。後來，因為資金短缺，只好停工。米開朗基羅對此簡直是痛不欲生。」最終，這個教堂都沒有建成，甚至連那個木質模型都不翼而飛了。
這便是米開朗基羅對藝術的最後一次失望。他又怎能在臨死時抱有幻想，認為當初的聖彼得大教堂將會建成。在他的佳作中，會有一件能永存於世嗎？如果他能擁有真正的自由，說得算的話，那麼他也許會把它們都毀掉。他的最後一件雕塑，佛羅倫薩大教堂裡的《基督下的十字架》，[1553年，他著手製作這件自認為最動人的作品，因為它最親切。他的這個作品使人們覺得他在談他自己，談他的痛苦。除此之外，那個扶著基督的面容痛苦的老人，彷彿就是他本人。
]就充分表明了他當時對藝術已經到了漠不關心的地步。如果說他繼續創作雕塑，那也不再是出於對藝術的信仰，而是對基督的信仰，並且還因為「他的精神與他的力量已經無法阻止他繼續創作」。然而，就在他完成了自己的作品時，他會把它毀掉。「若不是他的僕人安德尼爾哀求他將就要被毀壞的作品賞賜給他的話，他會將它徹底毀掉。」
這便是米開朗基羅在他最後的時光裡，對其作品所表現出的冷漠感情。
當維多麗亞·科洛娜離開人世後，他再也找不到任何偉大的愛，能夠照亮自己的人生了。愛已遠去：
「我的心中沒有存留住愛情的火焰，我靈魂的翅膀已經被折斷。重大的病痛（衰老）始終能在驅走那些輕微的憂愁。」（《詩集》81）
他的弟弟們相繼去世，最要好的幾個朋友也先後離開了。1546年，盧伊吉·德·裡喬去世了，塞巴斯蒂安·德·皮翁博死於1547年，他的弟弟喬凡·西莫內在1548年死去了。同他一向沒有多少來往的最小的弟弟西吉斯蒙多，也於1555年去世了。米開朗基羅將他對家庭的粗暴的愛全部轉移到了已成孤兒的侄子身上，轉移到他最喜歡的弟弟博納羅托的孩子們身上。他們是一男一女，侄女名叫特坎爾，侄子叫里昂那多。米開朗基羅把侄女送進了一所修道院，為她支付了所有食宿費用，還常去看她。當她出嫁時，他拿出財產的一部分[此處指的是他在波佐拉迪科地區的產業。
]作為嫁妝。對於侄子，他則親自負責侄子的教育。在他九歲時，就失去了父親。在他與侄子之間一封封語重心長的信，不禁讓人回想起貝多芬寫給其侄子的信，也表現出了一種竭盡父責的嚴肅，但並不表示他不會經常發脾氣。里昂那多常常會惹他的伯父發火，而米開朗基羅也總是耐不住性子。每當看到侄子歪七扭八的字，米開朗基羅就氣不打一處來。他認為侄子這樣是對他的不尊敬：
「一收到你的信，還沒開始讀，我就生一肚子氣。我搞不懂你是在哪學習的寫字！但我知道你寫字時毫不用心！……我深信，哪怕你就是給一頭大蠢驢寫信，你都會寫得更小心些……你的上一封信已經被我扔進火爐裡了，因為我無法讀下去，所以我也沒法給你回信。我跟你說過了，而且不厭其煩地一遍遍說，我每次收到你的信，還沒看就氣不打一處來。你乾脆不要再給我寫信了。如果你有什麼事要告知我，那麼你就找個會寫字的人代筆吧。因為我還有許多別的事要考慮，不能把精力都耗費在猜測你那塗鴉般的字跡。」
多疑的性格，加上令他失望的兄弟，讓米開朗基羅更加疑心重重，致使他對這個侄子謙卑恭順的愛已經不抱什麼幻想了。他覺得，侄子所表現出的情感僅僅是衝著他的錢來的，因為他明白米開朗基羅的繼承人定會是他。而米開朗基羅也曾毫不客氣地和侄子挑明了這一點。有一次，處於病痛中的米開朗基羅生命垂危，他得知侄子里昂那多跑到羅馬來，做了一些有失檢點的事。米開朗基羅便怒不可遏地衝他喊道：
「里昂那多！我已經病入膏肓了，你竟然還跑到喬凡·弗朗切斯科先生家去探聽我留下了多少遺產。難道你在佛羅倫薩時，我給你的錢很少嗎？你不可以欺騙你的親人，也不要像你父親那樣，他竟然將我從佛羅倫薩的自己家中趕了出來！要知道，我已經立了一份遺囑，上面絲毫沒有提到你。所以，去找上帝吧，不要再出現在我的面前了，也永遠不要給我寫信！」[1549年，米開朗基羅病倒了，最先通知了他的侄子，並告訴他，已經將他寫進了遺囑。遺囑的大意為：我要把我的所有都遺留給西吉斯蒙多和我的侄子。我的侄子將和我的弟弟西吉斯蒙多享有同等的權利，兩人之中若有一人不同意之意，都不得私自分配我的財產。
米開朗基羅的這番憤怒並沒有帶給里昂那多多少觸動，因為隨之而來的便是一封封慈愛的信和禮物。一年後，在饋贈三千埃居的諾言的誘惑下，里昂那多又跑到羅馬來。米開朗基羅見他如此貪婪，非常傷心，便又給他寫了封信：
「你竟如此心急火燎地來到羅馬。假如我此刻一貧如洗，整日為吃喝發愁，不知道你會不會以同樣的速度趕來！……你的解釋是出於對我的愛，才趕過來的。沒錯！這是蛀蟲之愛！你若真的愛我，你就會寫信告訴我：『米開朗基羅，您還是自己留著那三千埃居吧，因為您已經賜予我們太多了，已經足夠了。對於我們來說，您的生命比財富更加寶貴……』——可是，40年來，你們依靠我而活命，但我卻從來沒從你們那兒聽到一句這樣好聽的話……」
對於里昂那多，還有一個嚴重的問題就是他的婚姻大事。這件事使其伯父和他自己操了六年的心。為了遺產，里昂那多溫順地哄著伯父，他願意聽從伯父安排的一切，讓伯父為他挑選、商談或拒絕，他自己則表現出毫不介意。而米開朗基羅反倒十分積極，就好像在為自己娶親一樣。他視婚姻為一件嚴肅的事，愛情倒是沒那麼至關重要。而且，也可以不計較貧富，重要的是人品好，身體健康。他提出了一些生硬的看法，毫無詩情畫意，但卻現實堅定：
「這是人生當中的一件大事。你得記住：丈夫與妻子之間一定要相差十歲；你要仔細，你所選擇的妻子不僅要人品好，而且要有健康的身體……別人給我引見了好幾個，有的我覺得不錯，有的則感覺不行。如果你相中了哪一個，你要寫信通知我，我再表達我的意見……當然，你選擇哪一個是你的自由，只要對方是良家女子，有教養，而且不在乎她有多少嫁妝，如果沒有反倒更好——那樣一來，日子反而會過得很安生……一位佛羅倫薩人跟我說，有人為你介紹了吉諾裡家的一位姑娘，說你也中意。我並不感覺滿意，因為她父親看中的並不是你的人，而是你的錢。如果他能夠為自己的女兒置辦起嫁妝，他定不會把女兒許配給你的。我希望你未來的妻子是真正看中你的人，而不是你的錢……你現在唯一需要考慮的只是肉體與精神的健康，出身，人品，以及知道其父母是何許人也，因為這一點也非常重要。你需要費神的，是去找一個在受苦受窮時，不以洗洗涮涮、料理家務為恥的女子。相貌方面，因為你並不是佛羅倫薩最英俊的男子，所以你也就不必太認真，只要對方不是殘廢或醜八怪就可以了……」
經過多方尋求，他們似乎找到了那個稀罕之珍。但是到最後時刻，卻發現那個姑娘身上有一個不得不讓他另作考慮的缺點。
「我知道她是近視眼，我覺得這只不過是小毛病。因此，我也沒有答應什麼。既然你也沒有什麼允諾，那麼我認為，假如你的消息是千真萬確的話，那這件事就算了吧。」
里昂那多有些灰心。他十分驚訝他的伯父為何那麼堅持讓他結婚。
米開朗基羅在回答侄子的疑惑時說：「沒錯兒。我希望你能結婚，因為你結了婚，我們家的香火就會延續。我知道，即使我們家的香火斷了，這個世界也不會毀滅。但是，任何一種動物都需要綿延種族。所以，我希望你結婚生子。」[之後他還補充道：「若你感到自己不是健康的，那麼你還是隨其自然吧。不要給世界平添其他的不幸者了。」
最終，米開朗基羅自己都感到煩了，他開始意識到這件事情很滑稽，因為始終都是他在瞎起勁兒，而他的侄子里昂那多好像局外人一樣。於是，米開朗基羅宣佈他今後不再干涉這件事了：
「60年來，我一直在為你們的事操心。現在，我老了，我也應想些自己的事了。」
就在這個時候，米開朗基羅得知侄子已經同卡桑德拉·麗多爾菲定了親。他很高興，他祝賀侄子，並答應給他一千五百杜卡托。里昂那多終於結婚了。米開朗基羅寫了封祝福信，並答應送新娘卡桑德拉一條珍珠項鏈。他儘管很高興，可是再大的歡樂也阻止不了他對侄子的叮囑，他指出，雖然他對他們的事情不是很瞭解，但他覺得里昂那多本應該在把妻子帶回家之前，將所有與金錢有關的問題都弄清楚，因為在這類問題裡，常常隱藏著日後決裂的根源。在信的末尾，他又寫了一些挖苦嘲諷的勸告：「的確！……現在，你們好好生活吧，但你要明白一點，寡婦的數量總要多於鰥夫的人數。」
兩個月後，米開朗基羅給卡桑德拉寄了兩枚戒指，而不是他當初許諾的珍珠項鏈。其中一枚戒指上鑲有鑽石，另一枚上鑲著紅寶石。卡桑德拉為了表示感謝，給米開朗基羅寄了八件襯衣。在米開朗基羅給他們回信時說：
「襯衣很漂亮，特別是布料，我非常喜歡。但是你們如此浪費金錢，我就不高興了，因為我現在什麼都不缺。替我感謝卡桑德拉，告訴她如果有什麼需要，儘管來信，我可以寄給她我這裡所有能找到的，無論是出自羅馬的還是別的地方的產品。這一次，我僅寄了一件小東西，下次，我盡量寄一些她喜歡的東西。不過你要告訴我，她喜歡什麼。」
不久，下一代相繼誕生：老大叫博納羅托，是依照米開朗基羅的意思取的；老二叫米開朗基羅，出生後不久便夭折了。1556年，身為老伯父的米開朗基羅還邀請年輕夫婦來到羅馬。他始終參與家庭成員中的歡樂與憂苦，但卻不允許家人干涉他的事，甚至是他的健康。