原本，這兩個人就不投機。他們都是孤獨的人，按理說應該相互貼近。可是，如果說他們與其他人之間相隔很遠的話，那麼他們倆之間的距離就更遠了。二人中最孤僻的是達·芬奇。當時他已經五十二歲了，比米開朗基羅年長二十歲。自三十歲時起，達·芬奇就離開了佛羅倫薩。他性格細膩，有些靦腆，他那平靜又多疑的天性能包容一切，但卻無法容忍佛羅倫薩的狂亂與激情。所以他選擇離開。他是一個享樂主義者，一個崇尚絕對自由和絕對孤獨的人。他與自己的祖國、宗教，乃至全世界都保持了距離，致使他只有與和他有同樣思想、追求自由的君王在一起才會舒服。1499年，他的保護人盧多維克·勒摩爾下台，達·芬奇被迫離開了米蘭。1502年，他效忠於博爾吉亞親王。1503年，這位親王的政治生涯也宣告結束，達·芬奇不得不再次回到佛羅倫薩。在這裡，他帶著嘲諷的微笑與陰鬱而狂躁的米開朗基羅相遇，令後者大為惱火。米開朗基羅全身心地沉浸在自己的激情與信仰之中，他痛恨那些站在自己對立面的人，特別是那些毫無激情並且沒有信仰的人。所以，達·芬奇越是偉大，米開朗基羅就越對他懷有敵意；並且他抓住每一次機會向他展示自己的敵意。
「達·芬奇是一個英俊帥氣的男人，而且舉止溫文爾雅。一天，他同一個朋友漫步在佛羅倫薩的街頭。他身穿一件長及膝頭的粉紅色外套，他那修剪得非常精緻、捲曲的長髯飄逸在胸前。聖·特裡尼塔教堂旁，幾位中產者正在聊天——討論但丁的一段詩文。看到達·芬奇走過來時，和他打招呼，請他替他們闡釋一下詩意。就在這時，米開朗基羅恰巧經過。達·芬奇便說：『米開朗基羅將為你們解釋你們所談論的詩句。』米開朗基羅認為對方想讓自己出醜，於是沒好氣地搶白道：『還是你自己去解釋吧，你這個做了個青銅馬模塑卻澆鑄不出青銅馬的人[這裡指的是達·芬奇沒有完成的弗朗切斯科·斯伏爾扎的雕像。
]，還毫不知恥地就此住手了的人！』說完，他便扭頭走開了。達·芬奇面紅耳赤地待在那兒。可米開朗基羅還是覺得不解氣，於是又滿懷要中傷他的念頭嚷道：『而那米蘭的混蛋們還真以為你有能力完成這樣一件作品哩！』」（《一個同代人的記述》）
兩個人就是這樣水火不容，可行政長官索德裡尼竟讓他們倆共同完成一項工作：裝飾市政議會的議會大廳。這是文藝復興時期最強大的兩股力量的奇特爭鬥。1504年5月，達·芬奇開始著手創作《安吉亞里之戰》[這是佛羅倫薩人與米蘭人的戰役，最終以佛羅倫薩人取勝而告終。這個畫題是想讓達·芬奇難堪，因為他在米蘭有許多朋友和保護人。
]的圖稿。3個月後，米開朗基羅接到了《卡希納之戰》的訂單。佛羅倫薩也一時間成為了兩大各自擁戴這兩個對手的陣營。——但時間把一切問題都解決了。那兩件作品已經消失了。
1505年3月，米開朗基羅被教皇尤利烏斯二世召赴羅馬。從此，他也就進入了一生中最英雄的時期。
尤利烏斯二世與這位藝術家生來就有一種默契。他們二人都屬於強硬而偉大的人，只要他們之間不出現強烈的分歧，他們是互相補充的。他們的腦子裡迸發出龐大的計劃：尤利烏斯二世想為自己建造一座能夠與古羅馬城相媲美的陵寢。米開朗基羅則為帝王的這種傲氣而激動、熱血沸騰。於是，他設計了一個巴比倫式的計劃，想要建造一座似山巒般的建築，並在上面豎起四十多尊巨型雕像。教皇對此非常興奮，立即派他到卡拉雷去，讓他在石料場挑選所有用的上等大理石材料。米開朗基羅在山中一待就是八個多月，他似乎被一種超凡的激情所控制。「有一天，他騎馬經過此地，看見一座俯臨海岸的山巒。他突發奇想，想要把這座山整個雕刻出來，把它雕成一尊巨大的石像，使在海中航行的人在很遠的地方就能看見它……當然，如果他有時間，別人也允許他這麼做的話，他真會做成的。」[據克蒂維的記述。
1505年12月，米開朗基羅從卡拉雷回到羅馬，他挑選的大理石材料也陸續運到了聖彼得廣場，也就是他居住的聖·卡泰裡納教堂後面。「石料堆積如山，令當地市民驚歎，令教皇狂喜。」然後，米開朗基羅便開始了這項工作。心急如焚的教皇三天兩頭跑來看他的工作進度，「同他交談，親熱得好似兄弟一般」。為了來去方便，教皇下令在梵蒂岡宮和米開朗基羅的住所之間建起一座吊橋，以便他可以隨時與米開朗基羅秘密往來。
但這種優越的待遇並沒有持續多久。尤利烏斯二世的性格和米開朗基羅一樣，也是變化多端的。他一會兒一個主意，一會兒一個想法。所以他又提出了一個計劃。在他看來，這個計劃更能使他的榮光永存：他想重建聖彼得大教堂。這是米開朗基羅的仇敵們慫恿他這麼幹的。這幫仇敵的人數還真不少，而且勢力強大。他們的領導者是一個才氣與米開朗基羅旗鼓相當，但意志力要比他更強的人。他就是布拉曼特·德·烏爾班[布拉曼特·德·烏爾班，文藝復興時期，意大利最有成就的建築師、畫家。
]——教皇的建築師和拉斐爾的朋友。在這兩個翁布裡亞[意大利某地區。
]偉人與佛羅倫薩狂野的天才之間，不可能產生好感或同情心。但是，如果說他們決心要打擊他的話，毫無疑問，主動進攻的一定是米開朗基羅。米開朗基羅不假思索地批評布拉曼特，毫無顧忌地指責他在工程中徇私舞弊。布拉曼特當然立即反擊，決心除掉他。
布拉曼特的出現令米開朗基羅在教皇面前失寵。他利用尤利烏斯二世的迷信思想，蠱惑人心，告訴教皇，說生前建造墓地是不祥之兆。於是，他輕鬆而又成功地讓教皇將米開朗基羅的計劃停了下來，並代之以實現自己的計劃。
1506年1月，尤利烏斯二世再次表示重建聖彼得大教堂。而修建陵寢的計劃被無限期地推延了。米開朗基羅因此深感受辱，而且修建陵寢所需的費用也已經債台高築了。他除了痛苦地悲歎，不能改變任何事情。教皇也不再像往日那般與他大開方便之門，而且，因為他經常求見教皇，教皇便命令自己的御馬伕將米開朗基羅逐出了梵蒂岡。
當時一位親眼目睹這一情景的洛克主教對御馬伕說：
「難道您不認識他？」
御馬伕對米開朗基羅說：
「請原諒，先生，我也是奉命行事，不得已啊。」
回到住處的米開朗基羅立刻上書教皇：
「聖父，因您的聖命，我今天上午被逐出了宮殿。我想告訴您，自今天起，若您有什麼需要我的話，您可以派人去羅馬之外的任何地方找到我。」
他將信寄出去之後，便把同他住在一起的一個商人和一個石匠叫了來，對他們說道：
「你們去找個猶太人來，讓他將我屋子裡的所有東西都賣掉，然後，你們就到佛羅倫薩來找我。」
說完，米開朗基羅便騎上馬離開了。當教皇收到他的那封信後，立即派了五名騎手去追趕他。在晚上十一點左右，在波吉耶西追上了他。這些騎手帶來了教皇的一則命令：「接到此令，立即返回羅馬，否則嚴懲不貸。」米開朗基羅當時回復道：如果教皇遵守自己的諾言，他就回去，不然，尤利烏斯二世永遠都不會見到他。
他又給教皇寫了一首十四行詩，意為：
「主啊，如果民間的諺語是真的，那只有那句：『非不能也，是不為也。』你相信了謊話與讒言，你賜給真理的敵人酬報。而我，無論是過去還是現在，我都是你忠實的僕人，我像光芒依附太陽一般地依附著你；我為你耗費了大量的時間，而你卻並不為之動心！我越是拚死拚活地幹活，你就越不喜歡我。我曾希望通過你的偉大而使自己偉大，並希望你公正的天平和你那鋒利的寶劍能成為我唯一的評判，而不是謊言的回應。只可惜，上帝將德行降臨人間時，總要捉弄它，讓它在一棵已經乾枯的樹[乾枯的樹暗示了尤利烏斯家族的圖案。
]上開花結果。」
事實上，促成米開朗基羅逃走的原因，並不僅僅是尤利烏斯二世的侮辱。在他寫給朱麗安諾·德·森加洛[朱麗安諾·德·森加洛，意大利文藝復興時期的建築師、工程師、雕刻家。
]的信中，流露出布拉曼特蓄意要殺掉他。[米開朗基羅曾說：「這不是我離開的唯一原因，當然還有別的事情，只是我不願意說罷了。但我想說的是，如果此刻我留在羅馬，那麼這裡將成為我的葬身之地。這是我離開的主要原因。」
米開朗基羅離開了，而布拉曼特如願以償地成為了唯一的主宰。就在他的對手逃走的第二天，布拉曼特舉行了聖彼得大教堂的奠基儀式。因為他對米開朗基羅的作品恨之入骨，所以他想盡方法要把它毀掉。於是他派民眾將堆在聖彼得廣場上為修建尤利烏斯二世陵寢用的大理石料搶掠一空。
另一面，教皇對米開朗基羅的反抗大為惱怒，他向米開朗基羅避難的佛羅倫薩市政議會傳發了一道道命令。市政議會把米開朗基羅找來，對他說：「你竟敢耍教皇！連法國國王都不敢這麼做。我們不想因為你而得罪教皇，所以，你現在必須回到羅馬；但我們會給你一些信函，你可以一同帶過去，上面聲明：對於你的任何不公都將被視為是衝著市政議會來的。」
米開朗基羅的態度非常堅決，他也提出了自己的條件。他要求尤利烏斯二世委託自己為他建造陵寢，而且他還希望在佛羅倫薩完成這項工作，而不是在羅馬。當尤利烏斯二世出發征討佩魯斯和博洛尼亞時，他的敕令更加咄咄逼人。於是，米開朗基羅想前往土耳其，因為土耳其蘇丹通過方濟各會請他到君士坦丁堡[今為伊斯坦布爾。
]建造佩拉大橋。
最後，米開朗基羅不得不讓步。1506年11月的最後幾天，他極不情願地來到博洛尼亞，尤利烏斯二世以征服者的姿態剛剛攻破該城。
「一天上午，米開朗基羅來到桑佩特羅尼奧教堂做彌撒。教皇的那位御馬伕看見並認出了他，便將他帶到教皇的面前。當時，教皇正在斯埃伊澤宮裡用膳，見到米開朗基羅，頓時怒氣衝天，氣憤地說：『應當是你前去羅馬參見我們的，可你竟然等著我們到博洛尼亞來看你！』——米開朗基羅聽到這些話，馬上跪倒在地，請求教皇的饒恕，說自己的所作所為並非出於心計，而都是一時之氣，因為他無法接受被人趕走的侮辱。教皇低著頭坐在高處，滿面怒氣，這時，索德裡尼派來的一位為米開朗基羅說情的主教上前插話：『望聖駕別把他幹的那些蠢事放在心上，他都是因為無知才犯錯的。您知道的，畫家們除了自己的藝術以外，都愛干蠢事。』教皇聽到這話竟勃然大怒，吼道：『你膽敢對他說連我們都從未跟他說過的粗話。你才是最無知的！……滾開，見鬼去吧！』——這位主教並沒有馬上走開，於是，教皇的僕人們揮著拳頭將他趕了出去。此時的教皇因為把怒氣都撒在了主教身上，於是便叫米開朗基羅走上前來，寬恕了他。」[根據克蒂維的記述。
重新回來的米開朗基羅為了同尤利烏斯二世和解，不得不順從教皇的安排。而教皇所具備的專橫強大的意志這時又發生了轉變。米開朗基羅已經不必再修建陵寢了，因為教皇又想在博洛尼亞建一尊青銅巨雕。米開朗基羅無奈地向教皇申明「他對鑄銅一竅不通」，可是沒用，於是，他便從頭學起了鑄銅。可以說這是一件又苦又累的活。米開朗基羅住的房子很破，屋裡除了一張床就沒有別的什麼東西了。而這張床並不完全屬於他，他要同兩名佛羅倫薩助手拉伯與羅多維克，以及鑄銅匠皮爾納迪魯共享它。一年零三個月過去了，米開朗基羅忍受著各種煩惱，拉伯和羅多維克竟會偷盜他的錢財，於是米開朗基羅與他們鬧翻了。
米開朗基羅在寫給父親的信中這樣說道：「拉伯那個混蛋。大家都認為是他和羅多維克完成了所有的作品，或者至少是在他倆與我合作的基礎上，我才完成的。他的腦子裡根本就沒意識到自己並不是主人，直到我將他掃地出門，他才知道誰是真正的主人，他才知道我的厲害，他才知道自己是被我僱用的。最終被我像趕畜生一樣趕走。」
對此，拉伯和羅多維克感到十分不滿，在佛羅倫薩，他們肆意散播謠言來攻擊米開朗基羅，甚至還向米開朗基羅的父親勒索錢財，說米開朗基羅偷了他們的錢。
而接下來，那個鑄銅匠的無能也漸漸顯現出來了。
「我原以為那位智慧的皮爾納迪魯師傅懂得鑄銅，哪怕是沒有火也能鑄，是我太相信他了。」
1507年6月，當銅像鑄到腰帶部分時，這項工程宣告失敗。一切必須重新開始。米開朗基羅為了這件作品一直忙到第二年的2月份。他的身體差點兒累垮。
在寫給他兄弟的信上，米開朗基羅曾說道：「我幾乎沒有吃飯的時間……我生活在極端惡劣、極其勞累的情況下。除了夜以繼日地工作，我什麼都不想。我忍受著常人難以忍受的痛苦，並且還將繼續忍受著。於是我相信一點，如果我還要造一塑雕像的話，僅以我這輩子的時間是不夠用的——因為那是巨人做的工作。」
如此勞累的工作，最終換來的卻是悲慘的結局。1508年2月，尤利烏斯二世的銅像豎立在了桑佩特羅尼奧教堂的面牆前，但它只在那豎立了四年。1511年12月，這尊銅像就被尤利烏斯二世的敵人本蒂沃利黨人毀掉了；而阿方斯·德·埃斯特則將那些殘破的銅塊買走，重新鑄造了一門炮。