事實是等曹丕死的時候都沒有確定即位人選，曹睿雖然是長子和最佳人選，但即位還是有麻煩。最後還是曹丕彌留的時候，向大臣們宣佈曹睿為繼承人。曹丕選定曹休、曹真、陳群、司馬懿四人作為輔政大臣。曹睿登基後，因為之前沒有太子名分，自然不能像當年的曹丕一樣與百官交接，培植自己的班底。按世語的說法，曹睿登基前連和朝士相見的機會都沒有。曹睿開始倚重四位輔政大臣，後來又提拔了劉放、孫資、毋丘儉等人作為自己的班底。
在家庭生活方面，曹睿做皇帝後，最大的敗筆就是對待養育自己的郭皇后不公，機械地為生母甄氏報仇。
曹丕的第二個皇后郭氏在漢末戰亂之際曾流落到銅侯家為奴，後來進入曹丕府中。當時曹丕尚未為太子，郭氏出謀劃策，幫助曹丕獲得儲位，被娶為妾室。所以，郭氏贏在比甄氏更會政治操作上。《三國誌》說：「後有智數，時時有所獻納。文帝定為嗣，後有謀焉。」曹丕賜死甄氏，要以郭氏為新皇后的時候，朝臣有不同意見。中郎棧潛上疏，說改立皇后關係國家治亂盛衰，應當策立合格的人，不能因為個人寵幸，以妾為妻。不然的話，會給政治上帶來混亂的後果。曹丕不顧反對，堅持將郭氏立為皇后。
曹睿雖然是郭氏撫養長大的，卻始終將生母甄氏的死歸結為郭氏的排擠，因此對郭氏始終心懷惡意。做了皇帝後，曹睿在養母身上複製了生母的厄運。曹睿先是逼死了郭太后，並在郭皇后的葬禮上，讓死者披髮覆面，以糠塞口。這件事情，曹睿做得的確是不應該。
四曹睿的皇帝生涯
作為皇帝的曹睿，總體上說比不過祖父和父親。
曹睿脾氣稟性與曹丕相差不遠，也做了一些好事。比如曹睿常說：「刑獄攸關天下性命」，每次朝廷斷大獄，曹睿經常親臨旁聽。他還是慷慨的文化贊助者，本身又能賦詩作文，擅長於作樂府詩，與祖父和父親曹操、曹丕並稱為曹魏「三祖」。清朝人曾將他的散文兩卷，樂府詩十餘首編輯成冊。曹睿寫過雄氣勃勃的《堂上行》：
武夫懷勇毅，勒馬於中原。
干戈森若林，長劍奮無前。
曹睿在對蜀漢作戰中委託於司馬懿，並多有傑作。諸葛亮第一次出祁山的時候，有人以為蜀軍缺乏輜重，糧草必然接濟不上，蜀漢必然不擊自破，朝廷不需要犒勞軍隊。還有人想收割上邽一帶的生麥，以免被諸葛亮收割了。曹睿都不聽從，前後多次派兵增加司馬懿的軍力，又派人保護上邽一帶的生麥。司馬懿後來與諸葛亮在上邽周邊相持，最後還是仰仗那些小麥作為軍糧。可見曹睿在軍事籌劃方面還是非常有眼光的。諸葛亮最後一次駐屯渭南與司馬懿相持。曹睿命令司馬懿說：「我軍只要堅壁拒守，挫折蜀軍的兵鋒。諸葛亮如果進軍不得，求退又不行，時間一長糧食就盡了，又不能就地得到補給，肯定會敗退的。我軍再以逸待勞全力追擊，一定能取得全勝。」前線的形勢完全在遠在洛陽的曹睿的預料之中。
曹睿在軍事上取得了許多值得一書的政績，諸葛亮就是被曹魏拖死在了五丈原前線。曹睿登基後首先必須對抗內外敵人的攻擊，226年8月，孫權攻江夏、襄陽，從227年到235年為止，諸葛亮四次進攻曹魏，235年孫權攻合肥。魏明帝都成功地抵禦了這些內外戰爭。他重用大將軍司馬懿與諸葛亮作戰。237年，遼東公孫淵反魏，自立為燕王。此年，魏明帝令司馬懿攻遼東，殺死公孫淵。
但是曹睿也有明顯的缺點，那就是濫用民力，大興土木，追求享受。235年諸葛亮死後，魏蜀邊境上的情況有所緩和，魏明帝開始在洛陽大建宮殿，建造了昭陽、太極等巍峨壯觀的宮室。太極殿，高十多丈，上面又建造了翔鳳殿。曹睿還在芳林園中造陂池，楫棹越歌；又在後宮建立八坊，在其中儲備美女才人，品秩待遇和百官一樣。曹睿挑選知書識字的女子擔任女性尚書，處理朝廷的奏折。後宮美女歌妓，多達數千人。曹睿就在這個安樂鄉中遊戲飲宴，讓博士官馬均製作司南車，製造水轉百戲供後宮娛樂。
曹睿不但在生活上驕奢淫逸，他還廣采眾女，戀寵後宮。《三國誌》載曹睿嬪妃成千，卻屢失皇子，未育繼嗣。曹睿無嗣，只能收養曹芳、曹詢為子，立為齊王、秦王。後宮秘而不宣，無人知其由來。有人傳聞，曹芳是任城王曹楷之子。
曹睿還夢想著能夠長生不老。在他之前，追求長生不老的皇帝是漢武帝。漢武帝造了銅仙承露盤承接仙露，交由方士將露水和美玉的碎屑調和後服用，以求長生不老。所謂的仙露其實是由於早晚溫差凝結在盤中的水蒸氣。漢武帝服用了長生不老的仙露後，還是在公元前87年死了，但承露盤還保存在長安。現在曹睿下令發動民工，將銅仙承露盤從長安搬遷到洛陽，結果在搬遷途中承露盤遭到徹底損壞，曹睿長生不老的夢想也被徹底打碎。
百姓為了滿足曹睿的興致，誤農時，重徭役。楊阜、高堂隆等大臣紛紛向曹睿進諫。曹睿對付勸諫者有自己的辦法，就是耐心聽完，優待進諫的人，但就是不改正自己的缺點。太子舍人張茂認為，在吳蜀邊界戰事不斷、將領們不停征戰的情況下，曹睿大興宮室，熱衷於玩飾，賞賜無度導致府庫空虛，又搶奪民女充斥後宮極為誤國，於是上書勸諫。曹睿讀完張茂的奏章，誇獎了幾句，提升張茂擔任散騎常侍的虛職後了事。
曹睿為了在芳林園中造土山，讓公卿大臣背土造山，種植松竹雜木香草，還捕山禽雜獸放在山上。司徒軍議掾董尋上書勸諫。曹睿這回是生氣了，說：「董尋難道不怕死嗎！」相關官員忙奏請逮捕董尋。曹睿下詔說算了，將董尋外調為貝丘縣令，眼不見心不煩。
從238年冬開始，魏明帝的健康開始惡化。曹睿決定以燕王曹宇為大將軍，與領軍將軍夏侯獻、武衛將軍曹爽、屯騎校尉曹肇、驍騎將軍秦朗共同輔政，支撐他死後的政局。曹宇是曹操的小兒子，因為年紀與作為侄子的曹睿差不多，兩人從小就同住，關係親密。太和六年，曹宇被封燕王，深受曹睿寵賜。夏侯獻是夏侯氏族子；曹爽是前大將軍曹真的兒子，從小就與曹睿往來親密，曹睿待他很好；曹肇是曹休兒子；秦朗則是秦宜祿的兒子；秦宜祿原本是呂布的部下。據說，關羽多次請求曹操城破後將秦宜祿的妻子賜給自己。曹操懷疑秦宜祿的妻子長得漂亮，在城陷的時候自己就先搶回家了，也順帶收養秦朗為養子。曹睿從小也和秦朗來往親密。
曹睿的意圖受到了劉放、孫資兩人的反對。劉放、孫資是曹操的秘書郎。曹丕時，劉放是中書監，孫資為中書令，掌握機密。曹睿對兩人尤加崇信，遇到大事常常聽取他倆的主張。夏侯獻、曹肇和秦朗三人對劉放、孫資的專權非常不滿。劉放、孫資害怕曹睿的權力部署對自己不利，就在曹睿面前離間三人。劉放說：「先帝有遺詔，規定藩王不得輔政，陛下忘了嗎？現在陛下生病，但是曹肇、秦朗等人竟然在宮中與侍女嬉戲。燕王曹宇擁兵自重，都不允許臣等入內覲見陛下。他們就是豎刁、趙高啊。太子幼弱，未能統政，現在是外有強暴之寇，內有勞怨之民。陛下不遠慮存亡，而近系恩舊，將祖宗大業托付給兩三個這樣的人，我怕陛下百年後，社稷危險，而陛下還蒙在鼓裡啊。臣等痛心疾首！」曹睿就這樣輕易相信了三人的話，發怒說：「那誰可托付大事？」劉放、孫資就推舉了與自己關係密切的曹爽，並建議馬上召回三朝重臣司馬懿。曹睿最後一次聽從了劉、孫兩人的意見，改立曹爽為大將軍，與司馬懿共同輔政。陳壽在寫《三國誌》時說，曹宇面對即將到來的重任，曾主動推辭，但後世認為是曲筆。
曹肇等人知道情況後，向曹睿固諫。曹睿又想改變心意，劉放、孫資再次勸阻，曹睿這才下定了決心，還免去曹宇、曹肇、夏侯獻及秦朗的職務。當時在汲縣的司馬懿，幾天之內得到兩份內容完全不同的詔書，知道京師有變，立即快馬加鞭入朝覲見，最後也成了勝利者。
這一場輔政權力的爭奪，夾雜著皇族與大臣的矛盾，也有宗族內部的矛盾。曹睿最初很自然地希望將權力托付給親族和關係密切的大臣，但他想托付的五個人也分為兩派：曹宇、曹肇、夏侯獻等為一派，曹爽單獨為一派。劉放、孫資有機可乘，迅速聯結曹爽，最終使曹睿改變了主意，確立了有利於自己的權力格局。
239年，魏明帝曹睿病重，匆忙佈置後事，立郭夫人為皇后，召回司馬懿托孤。丁亥日，司馬懿趕入內宮，曹睿握著他的手說：「我不行了，後事托付你了。」他指著立在一旁的8歲的曹芳說：「這就是嗣君，你要看清了，切勿誤事！」他又要倣傚劉備托孤諸葛亮的故事，命令曹芳上前抱住司馬懿的脖子。司馬懿頓首流涕，表示了忠誠。曹睿又召皇族曹爽入臥室，拜為大將軍，假節鉞，都督中外軍事，與司馬懿一起輔助嗣君。他希望通過皇族和重臣的合作，來支撐身後的政局，保證幼子的權力。交代完畢，曹睿冊立曹芳為太子，寬慰地對司馬懿說：「願你和曹爽一起輔佐他。臨終前能當面托付你這件事，我死也瞑目了。」曹睿當日駕崩。《三國誌》載魏明帝逝世於嘉福殿，而《魏書》載他逝世於九龍前殿。
曹睿當皇帝後的家庭生活相當不幸。他曾經生育有親子三人，分別是曹冏（226年立為清河王，同年去世）、曹穆（228年立為繁陽王，229年去世）、曹殷（231年出生，232年去世）。親生兒子死後，曹睿又收養了曹詢（231年出生，235年立為秦王，244年去世）和曹芳（字蘭卿，232年生，235年立為齊王，曹睿的繼承人），曹睿還有一個女兒曹淑（232年去世，追諡平原懿公主）。
曹魏的統治一代不如一代，皇帝也一代不如一代。曹芳的統治比曹睿更差，曹魏在其統治時期走向了沒落。被曹睿寄予厚望的司馬懿清除了以曹爽為代表的皇族勢力，逐步攝取了曹魏大權，曹魏的政權也落入了司馬家族手中。